Tỉnh Nagasaki nằm ở phía Tây Nam của Nhật Bản, thuộc phía Tây Bắc của vùng Kyushu, có lãnh thổ kéo dài 213 km theo hướng Đông Tây và 307 km theo hướng Bắc Nam. Tổng diện tích tỉnh Nagasaki là 4.105,47 km² (tính đến ngày 1 tháng 10 năm 2011). Tỉnh Nagasaki có địa hình kém bằng phẳng với núi đồi nhấp nhô khắp nơi và đường bờ biển dài đến 4.184 km (tính đến ngày 31 tháng 3 năm 2012), được tạo thành từ nhiều bán đảo, mũi đất và vịnh. Đây là đường bờ biển dài thứ hai ở Nhật Bản, chỉ sau tỉnh Hokkaido.

Thuộc phía Đông tỉnh Nagasaki là bán đảo Shimabara. Bán đảo này nằm ở phía đối diện với tỉnh Fukuoka tỉnh Kumamoto thông qua biển Ariake. Phía Nam tỉnh Nagasaki là bán đảo Nagasaki vọng ra biển Amakusa Nada, quần đảo Goto trên biển phía Tây, đảo Iki và đảo Tsushima trên vùng biển phía Tây Bắc và Hàn Quốc nằm ở bên kia eo biển phía Tây.

Tỉnh Nagasaki có các dãy núi chính là dãy núi Unzen, dãy núi Tara và dãy núi Kunimi. Trong đó, Tara và Kunimi là 2 dãy núi phân vùng khí hậu giữa tỉnh Nagasaki và với tỉnh Saga. Tất cả các thành phố thuộc tỉnh Nagasaki đều giáp biển, cũng như tất cả sông ngòi đều đổ thẳng ra biển. Vì vậy, ở Nagasaki không có sông lớn. Một số sông chính có thể kể đến là sông Honmyo, sông Saza, sông Ainoura và sông Kawatana.